Die Therapie der ersten Wahl ist die Operation. Dabei werden der betroffene Darmabschnitt und ein Sicherheitsabstand sowie die Lymphknoten in der Nachbarschaft entfernt. Oft ist es möglich, den Tumor komplett zu entfernen. Sind die Ränder des entfernten Gewebes tumorfrei, so spricht man von R0-Resektion, d.h. es wurden bei der Operation alle Tumorzellen erwischt.

Beim Dickdarmkrebs ist es öfter möglich, den Tumor komplett zu entfernen, als wenn der Enddarm betroffen ist. Wenn sich der Tumor zu nahe am After und dem Schliessmuskel befindet oder wenn der Schliessmuskel selber betroffen ist, besteht die Herausforderung darin, den Schliessmuskel möglichst zu erhalten. Dazu können die Ärzt*innen empfehlen, vor der chirurgischen Entfernung des Tumors eine Bestrahlung oder eine Chemotherapie durchzuführen.

Damit soll erreicht werden, dass der Tumor schrumpft, damit er bei der anschliessenden Operation, die ein paar Wochen nach dieser Vorbehandlung erfolgt, entfernt werden kann und der Schliessmuskel verschont bleibt. Manchmal ist dies jedoch nicht möglich und es muss ein dauerhafter künstlicher Darmausgang gelegt werden, ein sogenanntes Stoma. In einigen Fällen braucht es vorübergehend einen künstlichen Darmausgang, damit der Darm Zeit hat, sich vom Eingriff zu erholen. Nach einer gewissen Zeit wird das Stoma in einer weiteren Operation wieder zurückverlegt.

Je nach Situation können auch Metastasen, beispielsweise in der Leber, operativ entfernt werden.